Introduction
Le traitement de la douleur chez les animaux de compagnie a pris énormément d’importance dans la pratique de la médecine vétérinaire quotidienne au cours des dernières décennies.
Contrairement à une idée reçue selon laquelle « son maintien est bénéfique pour l’animal » 1, 2, il est prouvé qu’un phénomène douloureux, quelle que soit la situation, est toujours délétère pour le patient 3_6.
Les opioïdes sont des principes actifs encore peu utilisés par les praticiens.
Les 2 raisons les plus fréquemment évoquées sont la peur des effets secondaires et la lourdeur des démarches pour se procurer des substances classées dans la catégorie des stupéfiants 7-8.
La meilleure compréhension des mécanismes physiologiques mis en jeu a permis de mieux cibler l’action des principes actifs utilisés et de développer de nouvelles approches.
C’est notamment le cas de l’analgésie multimodale qui se base sur l’utilisation de différentes molécules antidouleurs (anti-inflammatoires, opioïdes, anesthésiques locaux, antagoniste N-Méthyl-D-Aspartate) qui agissent en différents points du trajet du message douloureux et de l’analgésie préventive qui se base sur l’utilisation d’antidouleurs avant qu’une stimulation douloureuse ne soit appliquée.
La douleur est considérée comme néfaste pour l’animal et toutes les mesures nécessaires doivent être mises en place pour la traiter.
Après avoir brièvement rappelé le mécanisme d’action des opioïdes nous présenterons les principales propriétés de la Buprénorphine.
Définition d’un opioïde
Les récepteurs opioïdes
Les opioïdes sont des dérivés de l’opium, naturels ou de synthèse. Ils agissent par l’intermédiaire de 4 types de récepteurs : µ, κ, δ et ORL1 ou récepteur à la nocicéptine. Sur chaque récepteur, le principe actif va avoir un effet activateur, c’est l’effet agoniste, ou inhibiteur, c’est l’effet antagoniste. L’activation de chaque récepteur provoque un effet différent. Ce sont les effets µ, κ, δ et ORL1. Un opioïde peut se définir par ses interactions avec les récepteurs. Par exemple, la morphine est un agoniste pur. Elle a un effet agoniste sur les récepteurs µ, κ, δ et ORL1 6.
À ce jour il est considéré que ce sont les récepteurs µ et κ qui sont responsables de l’effet analgésique des opioïdes 6, 9, 10. Les récepteurs µ, κ, δ et ORL1 sont répartis dans tout l’organisme. Les opioïdes agissent donc sur toutes les étapes de la nociception depuis la transduction (transformation d’un stimulus en influx nerveux) par le récepteur périphérique jusqu’à la modulation (amplification ou diminution de l’intensité) par les centres intégrateurs 11, 12, 13, 14.
Les effets secondaires des opioïdes
Cette large distribution est aussi à l’origine des nombreux effets secondaires et/ou indésirables des opioïdes.
L’effet agoniste sur les récepteurs µ est responsable de la plus grande partie de ces effets indésirables 6, 10. Ils peuvent être la conséquence d’interactions avec le système nerveux central et/ou le système nerveux autonome.
L’effet µ peut entraîner une dépression du centre de la respiration à l’origine d’une bradypnée ou d’une apnée. Les centres de la thermorégulation et de la toux sont aussi déprimés.
À l’inverse, la chemoreceptive trigger zone (CTZ) est stimulée et des vomissements peuvent être observés 10. Chez le chat, il est possible d’observer un effet stimulateur du système nerveux central responsable d’une hyperexcitation et/ou d’une euphorie 10, 14.
La stimulation du tonus parasympathique peut être à l’origine d’une bradycardie 10.
L’association des effets centraux et périphériques provoque une augmentation des contractions intestinales segmentaires mais aussi une inhibition du péristaltisme. Il peut en résulter une constipation 10.
Enfin, la stimulation des récepteurs µ favorise la synthèse de l’hormone antidiurétique et diminue la diurèse alors que celle des récepteurs κ diminue la production d’hormone antidiurétique et stimule la diurèse 4, 10.
La buprénorphine
Généralités
La buprénorphine est un opioïde de synthèse. Sa dénomination internationale est le (2S)-2-[(-)-(5R, 6R, 7R, 14S)-9a-cyclopropylméthyl-4,5-époxy-3-hydroxy-6-méthoxy-6,14-éthanomorphinan-7-yl]-3,3-diméthylbutan-2-ol.
Sa formule semi développée est présentée sur la figure 1. Elle est considérée comme un agoniste partiel µ, antagoniste κ, agoniste δ et agoniste partiel ORL1 9, 15.
Son affinité pour les récepteurs µ et κ est très forte. Elle l’est beaucoup moins pour les récepteurs δ et ORL1 9.
Conditionnement
Elle est conditionnée sous forme d’une solution injectable d’chlorhydrate de buprénorphine. Son pKa est de 8,24 et elle possède un caractère lipophile marqué 16.
Autorisation de mise sur le marché
À ce jour, le chlorhydrate de buprénorphine est le seul opioïde disposant d’une autorisation de mise sur le marché vétérinaire Français pour son utilisation chez le chien et le chat. A titre d’exemple, le butorphanol ne dispose que d’une AMM chien.
Modalités d’approvisionnement
L’approvisionnement ne nécessite pas d’ordonnance sécurisée.
Cinétique
Après une administration d’une dose de 10 µg/kg chez le chat, par voie intra veineuse, le délai moyen avant d’atteindre la concentration sérique maximale est de 3 minutes et la demi vie est de 417 minutes 17.
Chez le chien, une injection de 15 µg/kg par voie intraveineuse a permis de déterminer délai moyen avant d’atteindre la concentration sérique maximale de 2,5 minutes et une demi-vie moyenne de 270 minutes 9.
Chez ce dernier, lorsqu’elle est administrée par voie intraveineuse, la buprénorphine est métabolisée par le foie et 2 métabolites sont formés : la norbuprénorphine et la buprénorphine-3-glucuronide.
À ce jour, les rôles respectifs du principe actif et/ou de ses métabolites dans l’établissement des effets cliniques n’ont pas été déterminés avec précision. Il est supposé que la métabolisation est différente chez le chat car il n’a pas la même capacité à réaliser les glucuronoconjugaisons. Cependant, aucune étude n’a pu le démontrer à ce jour 9.
Voies d’administration
Chez le chien, la buprénorphine peut être administrée par voie intraveineuse 9 ou intramusculaire 18, 19.
Chez le chat, les voies intraveineuse, intramusculaire et sous cutanée sont utilisées 14, 20, 21.
Une étude a démontré que l’administration de 10 µg/kg d’une solution de chlorhydrate de buprénorphine par voie orale était aussi efficace que les voies intraveineuse ou intramusculaire. Cela s’explique par le fait que le pH de la salive féline est compris entre 7 et 8 et que, compte tenu du pKa (8,24) de la solution de buprénorphine, cela n’affecte pas sa biodisponibilité 16.
Indications
La buprénorphine est considérée comme un analgésique de classe ou palier III dans la classification des analgésiques de l’organisation mondiale de la santé (tableau 1).
Elle est donc classée dans le même groupe que la morphine ou le fentanyl.
Chez les animaux de compagnie elle est utilisée pour le traitement des états algiques lors de séjours hospitaliers. Il peut s’agir de la douleur induite par une intervention chirurgicale ou de celle consécutive à une maladie systémique comme une pancréatite par exemple 4.
Il n’existe pas d’étude significative sur l’utilisation de la forme orale de ce principe actif (disponible pour les patients humains) au long cours par les propriétaires.
Comme tous les analgésiques, elle peut être utilisée pour son effet d’épargne sur les agents anesthésiques. Son utilisation comme agent de prémédication pourra éventuellement réduire la dose de l’agent d’induction ou de maintien de l’anesthésie nécessaire pour atteindre le niveau de sédation désiré 20, 22.
Doses
La dose létale médiane de buprénorphine chez le chien est de 79 mg/kg. Son index thérapeutique est très élevé (1213) 9. Elle n’est pas précisément connue chez le chat.
La dose analgésique recommandée chez le chien et le chat est comprise entre 5 et 20 µg/Kg 10.
Ces doses proviennent de nombreuses études qui ont évalué l’efficacité de la buprénorphine dans le traitement de la douleur chez le chien et le chat.
Une étude a comparé l’administration de 0,3 mg/kg de morphine à celle de 10 µg/kg de buprénorphine par voie intramusculaire sur un groupe de 52 chiens subissant une arthrotomie.
Le contrôle de la douleur post opératoire a été jugé équivalent pendant les 7 heures d’évaluation 18.
Shih 19 a comparé l’utilisation de carprofène (4mg/kg, voie sous cutané) et de buprénorphine (20 µg/kg, voie intramusculaire) et la combinaison des 2 sur 60 chiennes subissant une ovario-hystérectomie. Il n’est pas apparu de différence significative entre les 3 groupes dans l’évaluation de la douleur post opératoire pendant les 6 heures qui ont suivies la chirurgie.
Robertson 21 a montré sur 8 chats que l’utilisation de 10 µg/kg de buprénorphine administrés par voie intramusculaire augmentait la tolérance à une stimulation thermique pendant une période comprise entre 4 et 12 heures. Ces résultats concordent avec ceux de Dobbins 23 qui a évalué la douleur sur 68 chats après qu’ils aient subi une onychectomie seule ou avec stérilisation.
L’utilisation de 10 µg/kg de buprénorphine administrée par voie intramusculaire a été jugée satisfaisante pour traiter la douleur pendant 12 heures.
Stanway 24 arrive à la même conclusion en étudiant un groupe de 32 chats subissant différentes interventions chirurgicales. La douleur a été prise en charge par l’administration de morphine, administrée par voie intra musculaire à la dose de 0,1 mg/kg, ou de buprénorphine, administrée par voie intramusculaire à la dose de 10 µg/kg.
Il n’a pas été noté de différence significative dans l’évaluation moyenne de la douleur pendant les 420 minutes qui ont suivi l’intervention.
De même, Steagall 14 a montré que, chez le chat, une dose de 10, 20 ou 40 µg/kg administrée par voie intraveineuse permet de traiter une douleur provoquée par une stimulation thermique ou mécanique pendant une durée comprise entre 45 minutes et 8 heures.
Face à la douleur chaque animal réagit différemment selon sa sensibilité et son caractère. La dose nécessaire pour atteindre une efficacité clinique ainsi que le temps d’action de la molécule est individu dépendant.
Il est impossible de recommander une dose unique pour traiter une douleur. Ainsi, certains animaux nécessiteront 5 µg/kg alors que d’autres nécessiteront 20 µg/kg. Il en va de même pour le délai d’action et le temps d’efficacité clinique.
À ce jour il semble pouvoir être affirmé que, quelle que soit la voie d’administration, l’effet clinique de la buprénorphine soit observé dans les 60 à 120 minutes qui suivent son administration.
Cet effet clinique persiste entre 6 et 12 heures 25, 26.
Effets indésirables
Le caractère agoniste partiel µ de la buprénorphine limite les effets indésirables habituellement associés à l’utilisation des opioïdes comme la morphine et le fentanyl.
Aux doses préconisées elle n’exerce pas d’effet dépresseur du système nerveux central. Par voie de conséquence il n’est pas observé de bradypnée ou d’apnée. Elle n’induit pas non plus de bradycardie par stimulation du système parasympathique 6, 9, 10.
Effet plafond
La buprénorphine, comme le butorphanol, possède un effet plafond 15, 27, 28, 29, 30. C’est-à-dire que jusqu’à une concentration sanguine maximale, pour une dose administrée d’environ 20 µg/Kg, les effets cliniques sont dose dépendants.
Lorsque cette concentration à été atteinte, toute nouvelle administration ne semble plus produire d’effet supplémentaire cliniquement visible.
Cependant, une étude récente portant sur 8 chats semble démontrer que les stimulations mécaniques et thermiques sont tolérées plus longtemps lorsque la dose de buprénorphine administrée est élevée (40 µg/kg contre 10 µg/kg) 14.
À ce jour, en l’absence d’études complémentaires, il est considéré que si l’effet désiré n’est pas obtenu après avoir administré 40 µg/kg de buprénorphine, il est très peu probable que des administrations itératives rapprochées soient efficaces. Une autre alternative devra alors être envisagée 30.
Liaison aux récepteurs µ
Comme mentionné précédemment, la buprénorphine possède une affinité extrêmement forte pour les récepteurs µ, bien supérieure à celle des autres opioïdes disponibles en pratique courante 9, 10. Cela lui confère avantages et inconvénients.
D’une part, si l’administration de buprénorphine est inefficace pour traiter un état algique, sa forte affinité pour les récepteurs µ interdit tout recours à un autre opioïde car elle est liée aux récepteurs µ pendant 6 à 12 heures.
En cas d’effet indésirable trop marqué, il peut même être délicat de l’antagoniser avec un antagoniste pur comme la naloxone 10.
À l’inverse, si lors de l’utilisation d’un agoniste pur comme la morphine ou le fentanyl, l’animal présente une bradycardie ou une apnée qui nécessite d’annuler les effets du principe actif, la buprénorphine peut alors être utilisée avant de recourir à la naloxone.
Elle aura l’avantage de prendre la place de l’agoniste pur du fait de sa forte affinité tout en permettant de continuer à assurer une certaine analgésie par son effet agoniste partiel µ 27, 30, 31.
Analgésie préventive et multimodale
L’analgésie multimodale
La compréhension physiologique des mécanismes de la douleur a eu pour conséquence l’émergence de 2 stratégies : l’analgésie multimodale et l’analgésie préventive.
L’analgésie multimodale est une stratégie dans laquelle plusieurs molécules antidouleur de nature différente sont utilisées en même temps.
D’une part elles vont agir en différentes localisations comme les nocicepteurs, les fibres afférentes, la corne dorsale et les centres intégrateurs 32. Par exemple, un protocole d’analgésie pourrait s’appuyer sur l’administration de buprénorphine, qui agira sur les récepteurs périphériques, la corne dorsale et les centres intégrateurs, d’un anti inflammatoire non stéroïdien qui agira sur l’environnement inflammatoire des récepteurs périphérique et dans la corne dorsale et d’un anesthésique local qui inhibera l’influx dans les fibres afférentes.
D’autre part, des effets synergiques peuvent être observés. Par exemple, les opioïdes et le α2 agonistes ont un effet synergique qui permet de les utiliser à des doses inférieures à celles recommandées 33.
L’analgésie préventive
L’analgésie préventive consiste à traiter la douleur avant qu’elle ne soit présente. En pratique cela ne s’applique que lors des interventions chirurgicales.
Toute analgésie pratiquée avant une chirurgie sera plus efficace que si elle est pratiquée directement après l’intervention.
Dans cette optique, compte tenu de la faible incidence des effets secondaires, l’administration de buprénorphine peut être envisagée en routine dans un protocole de prémédication 34.
Conclusion
Le traitement de la douleur est désormais une priorité dans l’exercice quotidien de la médecine vétérinaire.
L’American Animal Hospital Association recommande aux vétérinaires de considérer la douleur comme le 4ème signe vital après le pouls, la respiration et la température 3.
La buprénorphine est l’opioïde le plus utilisé en Grande Bretagne. C’est le seul analgésique de classe III disposant d’une autorisation de mise sur le marché pour le chien et le chat.
Elle est disponible à pour tous les praticiens sans ordonnance sécurisée.
Utilisée à une dose comprise entre 5 et 20 µg/Kg elle est sûre d’utilisation et est efficace pour traiter les douleurs modérées sans provoquer d’effets secondaires.
Sa durée d’action (6 à 12 heures) est beaucoup plus longue que celle du fentanyl injectable (20 minutes) de la morphine (1 à 2 heures) ou du butorphanol (1 à 2 heures).
Enfin son utilisation facilite la mise en place d’un protocole d’analgésie multimodale en ce sens qu’elle peut être être associée à d’autres principes actifs tels que les anti-inflammatoires stéroïdiens ou non ou, les α2 agonistes ou les antagonistes NMDA.